● 寻找保护性的基因突变：为什麽有人不会得阿兹海默症？
作者： 本报讯 | 台湾立报 2013年2 月4 日 上午12:27
许多遗传性疾病都是因为基因突变，造成胺基酸序列改变，使得蛋白质功能丧
失而得病。但有没有人会因为携带了特定的基因突变，反而不容易罹患特别的疾病
？找到这些保护性的基因突变，可以让我们更了解疾病的成因，发展有效的预防或
治疗的药物。透过大规模基因定序与病历资料库的分析，最近发现的确有些基因突
变能保护老年人不容易得到阿□海默症。
阿兹海默症又称老年失智症，主要病徵就是认知和记忆能力逐渐丧失，它发生
的机会与年龄成正比；过了65岁，每5 年发病率会增加一倍。迄今仍无有效的治疗
方式。造成疾病确实的原因还不完全清楚，不过许多证据都指向一个蛋白：amyloid
悲 precursor（APP ）。APP 是神经细胞上的一个膜蛋白，真正的生理功能并不清
楚。它会被酵素切出一小段蛋白，称作悲 amyloid。悲 amyloid自己很容易聚集成
块。解剖阿兹海默症病人的脑子，会看到神经组织中有许多悲 amyloid聚集的斑块
。悲 amyloid形成的斑块是判定阿兹海默症一个重要标记。
1987年科学家发现早发性家族遗传的阿兹海默症患者，带了APP 基因的特定突
变，确立了两者之间的关系。但从APP 到悲 amyloid的斑块，是造成阿兹海默症的
原因？还是病发後的结果，一直没有定论。
虽然人老之後容易得阿兹海默症，但为什麽仍有许多老人完全没有失智的困扰
？会不会这些人带著一些未知但会保护神经老化的基因？为了回答这个问题，冰岛
的科学家首先分析了1795位冰岛居民完整的基因组序列和就医记录，结果发现千分
之五的冰岛人身上APP 基因第673 个胺基酸会从alanine 突变成threonine 。接下
来再用40万名北欧人的检体作全面的检测，发现带了这个APP 基因突变的人与一般
人相比，有5 倍的机会活到85岁而没有罹患阿兹海默症。
这个673 胺基酸发生突变的APP 蛋白比较不容易被酵素切出悲 amylod ！这个
特性解释了它的保护机制，同时也进一步证实APP 产生悲 amyloid是造成阿兹海默
症的原因。对大多数正常人来说，可以减少悲 amyloid的方法，就是去找可以抑制
切割APP 那个酵素活性的药物，或是可以结合悲 amyloid 抗体，利用抗体去清除
或是阻止它们聚集成块。
直到目前为止，虽然有好几家药厂正在发展这些药物，有的己经进入临床实验
，但前景仍未可知。特别是去年8 月中，连续两家药厂，辉瑞（Pfizer）和礼来（
Eli Lilly ），前後宣布他们各自发展的悲 amyloid 抗体，在上千人次大规模的
临床实验都未见临床徵状改善的效果。这些失败的临床实验是否代悲 amyloid并不
是阿兹海默症真正的病因？冰岛的这个研究结果，基本上仍然支特悲 amyloid是阿
兹海默症形成原因的假说。同时礼来药厂的临床实验数据显示，药物对某些临床徵
状的改善似乎仍然有一些效果。
真正关键的问题还是我们对慢性疾病致病机制的了解非常欠缺。悲 amyloid在
脑部形成聚集斑块到发病中间可能长达25年，我们并不知道悲 amyloid形成聚集斑
块的过程是否可逆。换言之，己经得到阿兹海默症的病人，是否能减少悲 amyloid
的形成而延缓病情恶化，或甚而使病情好转本身就是个问题！一个类似的例子是胆
固醇与心脏血管病变之关系。高胆固醇会造成心脏血管病变是个大家都接受的理论
，因此很快就发展出降胆固醇的药：statin。但是statin对心脏血管病变真正的影
响其实是预防而非治疗。
因此我们真正要思考的是：如何设计临床实验来回答利用药物减少悲 amyloid
聚集斑块是否真的能防止阿兹海默症的发生。这个临床实验将面对多重的挑战，包
括如何挑选受试者？需要多少受试者？谁来支持这个可能需要25~30 年才知道结果
的临床实验？这些问题都是传统临床实验未曾遇见过的，显然我们需要一些全新的
思维才能应对这个未来的挑战。
●参考资料：
（1 ）Callaway, E., Gene mutation defends against Alzheimer ’s
disease, Nature, Vol. 488: 153, 2012.
（2 ）Jonsson, T.et al., A mutation in APP protect against Alzheimer
’s disease and age-related cognitive decline, Nature, Vol. 488: 96-99,
2012.
（3 ）Goldgaber, D. et al., Characterization and chromosomal
localization of a cDNA encoding brain amyloid of Alzheimer’s disease,
Science, Vol. 235: 877-880, 1987.
本版内容由台湾立报与《科学月刊》合作出版
《科学月刊》网址：http://www.scimonth.com.tw/
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==引文说明==
这一篇很好.
我目前要讲的只有: 只用我公开的蔬果就能在3 个月内看到疗效. 不需要十几
二十年的时间.
如果医生对我的理论更有经验, 调对药量, 很可能进步就会在2 个星期内看到,
不会很久.
困难的是病人轻重不一及实体受损的情况. 因此你必须让身体能够将健康的组
织长回来, 并且必须使用人工复健的方式, 才能并同药效来治好.
失智症的极致就是植物人. 如果你会治疗植物人, 那失智症就难不倒你了!
( 仍有缘份因果是否可以治愈的问题, 但已比现在好多了! )
最後一句话是: 预防永远胜於治疗!
如果你可以用我讲述的观念在平时饮食就作正确养护的话, 不只是失智症不会
有, 其它大大小小的问题你都能确切明白原因了!
Tommy 102/02/04
另外, 巴金森氏症的极致就是渐冻人. 以後再说吧!
注: 医生可以经由失智轻症使用蔬果药法来取得信心. 因为蔬果药法是每个人
都可以吃的.
当你更有经验与信心时, 重症的失智症状态, 你就会更容易明白了.